新四军在皖南事变后的主力部队之一。1941年4月5日由新四军豫鄂挺进纵队改编。师长兼政治委员李先念，参谋长刘少卿，政治部主任任质斌。辖第13、第14、第15旅，第 l、第2、第3纵队，豫鄂边区保安司令部和随营学校，共1．4万余人。5月，第5师粉碎了日伪军对鄂中安陆、天门、潜江和鄂东黄破、黄安(今红安)等地区的"扫荡"。7月至11月，第1、第2、第3纵队相继编人第13、第14、第15旅，并组建了特务旅。11月，又粉碎日伪军3000余人对陂(黄陂)安(黄安)南和安(陆)应(城)中心区的"扫荡"。12月7日起，第15、第13旅及天汉地方武装发起诛儒山战役，历时50余天，毙伤日军200余人，全歼伪定国军第l师，击溃伪定国军第2师，共歼伪军5000余人，其中俘950余人。1942年上半年，先后成立第1、第2、第3、第4、第5军分区，撤销第14旅、第15旅、特务旅及豫鄂边区保安司令部。7月，第5师归中共中央军委直接指挥。12月，日伪军万余人分14路合击第5师主力部队。第5师灵活转移，跳出日伪军包围圈，毙伤日伪军200余人。1943年，国民党顽固派军队多次进攻鄂豫边区，均被第5师粉碎。1944年1月，郑位三任第5师政治委员。同年7月第5师以1000余人组成豫南游击兵团(11月改称河南挺进兵团)，挺进河南敌后，开辟了以遂平县西碴蚜山为中心的抗日根据地。10月，第5师领导机关兼鄂豫皖湘赣军区领导机关。1945年8月，第5师各部在大反攻作战中歼日伪军3．5万余人，攻克城镇10余处。9月，第5师组建野战军，第13、第14、第15旅；同时组成鄂东、江汉两个军区，各辖1个独立旅。10月下旬，第5 师与八路军南下支队、河南军区合编为中原军区，脱离新四军建制。在抗日范教育战争中，新四军第5师对敌作战looo余次，歼日伪军4．11万余人；部队发展到4．7万余人，组建民兵30余万人，完成了坚持鄂豫皖湘赣边区的抗日斗争任务。